שם הסרטן בקרב ילדים

אפנדימומה

​

מהי אפנדימומה?

אפנדימומה היא גידול ראשוני, כלומר גידול המתחיל במוח או בעמוד השדרה. המוח ועמוד השדרה מהווים חלק ממערכת העצבים המרכזית (CNS).

אפנדימומה נובעת מתאים אפנדימליים, שהם התאים המרפדים את חדרי המוח ואת התעלה המרכזית של עמוד השדרה. גידולים אלו יכולים להתפתח במיקומים שונים בתוך המוח או עמוד השדרה, בהתאם למיקום תאי האפנדימה. המיקומים הנפוצים ביותר להתפתחות אפנדימומות הם באזור הגומה האחורית של המוח (בסמוך למוחון ולגזע המוח) ובעמוד השדרה.

​

מאפיינים

אפנדימומות הן גידולים נדירים יחסית, המהווים 3-2% מן הגידולים העיקריים במוח. כ-30% מאבחנות האפנדימומה בקרב ילדים, מתבצעות אצל ילדים מתחת לגיל 3. זהו סוג הגידול השלישי בשכיחותו במוח בקרב ילדים.

​

ביולוגיה

סוגי התאים הנפוצים ביותר במערכת העצבים המרכזית הם נוירונים ותאי גליה. גידולים מנוירונים הם נדירים.

תאי גליה הם התאים התומכים במוח. גידולים הנובעים מתאים אלה נקראים גליומות. תת-הסוגים של תאי גליה במערכת העצבים המרכזית כוללים אסטרוציטים, אוליגודנדרוציטים ותאי אפנדימה.

​

סוגי אפנדימומה עיקריים

אפנדימומה מיקסופפילרית (דרגה I): גידולים הגדלים באיטיות בעמוד השדרה.

אפנדימומה קלאסית (דרגה II): הנפוצות ביותר מבין גידולי האפנדימומה. לסוג זה תתי-סוגים שונים, כולל אפנדימומה תאית, אפנדימומה פפילרית, אפנדימומה של תאים צלולים ואפנדימומה טנצטית.

אפנדימומות אנאפלסטיות (דרגה III): גידולים הגדלים במהירות רבה יותר ונוטים להתפשט לחלקים אחרים במוח ובעמוד השדרה.
מרבית הילדים סובלים מאפנדימומה בדרגה II או III במוח. עם זאת, אין הבדל התנהגותי משמעותי בין גידולים בדרגה II ו-III.

הסיכון לחזרת הגידול או התקדמותו לאחר טיפולים סטנדרטיים מושפע מגורמים קליניים וביולוגיים, כולל מאפיינים היסטופתולוגיים ומולקולריים.

​

מיקום גידולי אפנדימומה 

אפנדימומות בילדים מופיעות לרוב במוח, בעיקר בחדר הרביעי או בחלק האחורי של המוח. בתוך אזור זה ישנם שני תתי סוגים: (Posterior Fossa A) PFA ו-PFB (Posterior Fossa B).

- אפנדימומות מסוג PFA נצפות לרוב אצל ילדים צעירים יותר, ומתאפיינות בדרך כלל בהתנהגות אגרסיבית ואובדן צביעת H3K27me3.

- לעומת זאת, אפנדימומות מסוג PFB מתאפיינות בהתנהגות פחות אגרסיבית ונמצאות לרוב אצל מטופלים מבוגרים יותר.

​

מוטציות שכיחות באפנדימומה

מספר מוטציות גנטיות ושינויים מולקולריים קשורים לאפנדימומות. חלק מהמוטציות הנפוצות כוללות:

מיזוג ZFTA-RELA: זהו סימן היכר של אפנדימומות סופרטנטוריאליות (גידולים שמקורם בחדרי המוח העליונים, מעל הטנטוריום) בילדים ובמבוגרים צעירים. מיזוג הגנים הללו מוביל להפעלת מסלול האיתות NF-κB, שמעודד את צמיחת הגידול.
מיזוגYAP1: גן מיזוג נוסף שנמצא בתת-קבוצה של אפנדימומות סופרטנטוריאליות, בעיקר אצל תינוקות וילדים צעירים.
עלייה בכרומוזום 1q: שינוי גנטי זה נפוץ בסוגים שונים של אפנדימומות, והוא קשור לפרוגנוזה קשה יותר.
מוטציית NF2: קשורה לאפנדימומות בעמוד השדרה ולעיתים לאפנדימומות תוך-גולגולתיות, בעיקר במבוגרים.
אובדן q6: אובדן חומר גנטי בזרוע הארוכה של כרומוזום 6 הוא שינוי נוסף הנצפה באפנדימומות של הגומה האחורית (PFA). אובדן גנטי זה מקושר לפרוגנוזה קשה יותר וייתכן שהוא תורם להתפתחות הגידול על ידי השפעה על גנים מדכאי גידולים הממוקמים באזור זה.

​

תסמינים של אפנדימומה בילדים

אפנדימומות מופיעות במיקומים שונים במוח ובעמוד השדרה. התסמינים תלויים במיקום ובגודל הגידול. הביולוגיה של הגידול עשויה להשתנות גם היא בהתאם למיקום.

• אצל תינוקות, הגדלת היקף הראש עשויה להיות אחד מהתסמינים הראשונים. עצבנות, קושי בשינה, הליכה לא יציבה והקאות עלולים להופיע ככל שהגידול גדל.

• אצל ילדים גדולים יותר ומבוגרים, התסמינים השכיחים ביותר כוללים בחילות, הקאות וכאבי ראש (בעיקר בשעות הבוקר).

​

שיטות אבחון אפנדימומה בילדים

בדיקות CT (טומוגרפיה ממוחשבת), MRI (הדמיית תהודה מגנטית), ביופסיה וניקור מותני.

• בשלב ההערכה הראשונית כשיש חשד לגידול במוח, משתמשים ב-CT או ב-MRI. ביופסיה או הסרה כירורגית של רקמת הגידול נדרשות לאבחנה סופית.

• בדיקת נוזל חוט השדרה מתבצעת לאחר הניתוח כדי לגלות אם הגידול התפשט דרך הנוזל הזה. בדיקת MRI לעמוד השדרה נעשית בדרך כלל, ואם ניתן, לפני הניתוח.

​

טיפול באפנדימומה בילדים

מטפלים באמצעות ניתוח, טיפול בהקרנות (רגילות וקרן פרוטונים) וכימותרפיה.

ניתוח
הניתוח הוא הצעד החשוב ביותר בטיפול. בניתוח אפנדימומה, הנוירוכירורג ינסה להסיר כמה שיותר מהגידול מבלי לפגוע במוח התקין. תפקיד הניתוח קריטי באפנדימומה ומחקרים קליניים הראו הבדל של 40-50% בהישרדות בין ילדים שעברו הסרה מלאה לבין אלו שעברו הסרה חלקית של הגידול. לכן, במקרים שבהם ההסרה הראשונית אינה מלאה, ההמלצה היא לשקול התערבות נוספת (ולעיתים אף שלישית) כדי להסיר את שארית הגידול.

הקרנות חיצוניות
הקרנות עם קרן חיצונית מסוג קרן קונפורמלית מותאמות לצורת הגידול.
חשוב לציין שלעתים לא ניתן להסיר את הגידול באופן מלא בגלל מיקומו והחשש לפגוע ברקמת המוח התקינה שמסביב. מומחיות הנוירוכירורגים קריטית בהקשר זה.

כימותרפיה
תפקיד הכימותרפיה בטיפול באפנדימומות אינו ודאי. ניסוי שנערך לאחרונה על ידי Children’s Oncology Group לא מצא יתרון בכימותרפיה לילדים עם אפנדימומה, וניסוי דומה מתקיים באירופה. בעוד שכימותרפיה עדיין משמשת בחלק מהמרכזים, ישנן עדויות מוגבלות לכך שהיא משפרת את ההישרדות. היא שמורה בעיקר למטופלים עם שאריות גידול לאחר הניתוח כדי לסייע לקראת ניתוח שני.

טיפול בהקרנות

טיפול בהקרנות מועיל ומהווה את הטיפול הסטנדרטי לאחר ניתוח עבור אפנדימומות, עם יעילות רבה יותר לאחר הסרה מלאה של הגידול. במקרים של הסרה חלקית, היתרונות אינם ברורים, ורוב הילדים חווים התקדמות של הגידול בסופו של דבר. הקרנות הן גם אפשרות במקרים של הישנות, כאשר הקרנות חוזרות הופכות לנפוצות עבור אפנדימומות חוזרות. התקדמות בטכניקות מאפשרת כיום הקרנות לילדים מגיל 12 חודשים. עבור מחלות שאינן גרורתיות, הקרנות מקומיות הן הסטנדרט בטיפול הראשוני (בניגוד להקרנות של המוח ועמוד השדרה כולו). כדי למזער תופעות לוואי לרקמות הסמוכות, מומלצות טכניקות מותאמות כמו הקרנות סטריאוטקטיות ו-IMRT כאשר טיפול בקרני פרוטונים נחשב לבחירה המועדפת עבור ילדים.

במקרים שבהם הגידול התפשט במוח ובעמוד השדרה, מומלצת הקרנה של כל המוח ועמוד השדרה. 

ביופסיה
במקרים מסוימים, בהתאם לסוג הגידול, אם לא ניתן להסיר את הגידול בבטחה וניתן לאבחן אותו בצורה מדויקת באמצעות הדמיה בלבד, ייתכן שביופסיה לא תועיל לתוכנית הטיפול. עם זאת, הסרה כירורגית נותרה הטיפול הסטנדרטי עבור ילדים עם אפנדימומה.

תופעות מאוחרות של הטיפול
חלק מהטיפולים, אף שמגדילים את סיכויי ההישרדות, עלולים לגרום לתופעות לוואי משמעותיות אצל ילדים. לפני תחילת הטיפול, ילדכם עשוי לעבור בדיקות נוירופסיכולוגיות.

מעקב
בדיקות MRI של המוח ו/או עמוד השדרה מבוצעות בדרך כלל כל 3-4 חודשים בשנתיים הראשונות שלאחר האבחנה.

​

מהורה להורה - טיפים של הורים לילדים עם אפנדימומה

• כהורים, העצה הטובה ביותר שנוכל לתת להורים אחרים שילדיהם נאבקים באפנדימומה היא לוותר על כל הציפיות שיש לכם מהילד, להעריך את הילד על מי שהוא, לא לקחת שום דבר כמובן מאליו, ולהתעודד מהניצחונות הקטנים.  
  שנון, אבא של איתן, אפנדימומה דרגה II, בן שנה וחצי (2012). לקריאת הסיפור של המשפחה, לחצו כאן. 

• חשוב לברר אם המרכז הרפואי שבו ילדכם אובחן הוא המקום המתאים לטיפול בו. הטיפול בילדים עם גידולי מוח דורש מעורבות של מספר סוגי מומחים (כולל נוירוכירורגים, אונקולוגים, רדיואונקולוגים, אנדוקרינולוגים ורבים אחרים). אל תהססו לשאול בכמה מטופלים עם גידולי מוח בילדים הם מטפלים בשנה. באופן כללי, אלו שמטפלים במספר גבוה יותר של ילדים עם גידולי מוח, נחשבים לבעלי ידע רב יותר על המחלה, אפשרויות הטיפול וניסויים קליניים רלוונטיים.

​

מומחים

• http://www.cern-foundation.org/referrals

• לניתוח רדיו-סטריאוטקטי, מרכז המחקר המקיף של תת-אפנדימומה ואפנדימומה באוניברסיטת ג'ונס הופקינס: לחץ כאן

• מרכז המחקר לסרטן ילדים של בית החולים סנט ג'וד הוא המרכז היחיד שלא גובה תשלום ממשפחות המטופלים עבור טיפולים שאינם מכוסים בביטוח. לכן, סנט ג'וד מעולם לא סירב לטפל בילד בגלל חוסר יכולת כלכלית של המשפחה.

 

מרכזי טיפול 

• בית החולים לחקר ילדים סנט ג'וד

• האיגוד האמריקאי לגידולים במוח

• בית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס

​

חוות דעתם של מומחים בנוגע לטיפול במקרים של אפנדימומה חוזרת 

המידע המצורף מבוסס על מקרים ספציפיים ואינו מהווה המלצה לטיפול. עבור מקרים אלו התייעצנו עם המומחים הבאים, שגם אישרו תוכן זה:

• Prof. Eric Bouffet,  Professor of Pediatrics, Division of Hematology/Oncology, The Hospital for Sick Children, Toronto Canada

• Prof. Stefan Rutkowski,  Professor for Pediatric Hematology and Oncology, Director of Department of Pediatric Hematology and Oncology at UKE, Hamburg, Germany.

 

ניהול הישנות מקומית של המחלה

בהתבסס על נתונים מ- St. Jude ו- Toronto, כעת ברור כי, אם זה אפשרי עם סיכונים מקובלים, האפשרות האופטימלית עבור חולים עם הישנות אפנדימומה אשר חווים חזרה מקומית היא ניתוח להסרת הגידול החוזר ולאחר מכן טיפול בקרינה מקומית.
אם החולים קיבלו טיפול בקרינה במהלך הטיפול הראשון, יש להבהיר באופן אינדיבידואלי את אפשרות הקרינה החוזרת ואת הקונספטים של מינון-נפח הקרינה, בהתאם לתוכנית הקרינה הראשונית ולתמונות ה-MRI בזמן החזרה.

מספר מחקרים בדקו את השפעתם של פרמטרים ביולוגיים פרוגנוסטיים, למשל, תוספת כרומוזומלית ב-1q באפנדימומה של האזור האחורי, אשר זוהה כסמן לפרוגנוזה קשה לפני יותר מ-10 שנים. הראיות לכך שאובדן ב-6q הוא סמן לפרוגנוזה קשה הן עדכניות יותר, ותוארו לראשונה בשנת 2021.
בדו"ח מ- Toronto, חולים עם אפנדימומה הקשורה לאובדן 6q חולקו לשתי קבוצות: תוספת ב-1q + אובדן ב-6q לעומת איזון ב-1q + אובדן ב-6q. שתי הקבוצות הראו התנהגות שלילית, עם הישנויות מוקדמות. בהקשר של אובדן מבודד ב-6q, רוב ההישנויות הן מקומיות (Baroni et al., Neuro-Oncology 2021).

 

הניסיון מ-SickKids Toronto ו-St. Jude Memphis מצביע על כך שלחולים עם אפנדימומה חוזרת יש תוצאות טובות יותר כאשר הם מקבלים הקרנות לכל עמוד השדרה והמוח (CSI), בעוד שישנם אחרים שעדיין מעדיפים להשתמש בקרינה מקומית בעת החזרה. חשוב לציין שכאשר ניתנה קרינה פעמיים לאתר המקומי, לא ניתן להציע קרינה קרניו-ספינלית במקרה של חזרה חדשה.

​

ניהול הישנות מרוחקת

אם זה אפשרי, אחת האפשרויות לטיפול בחזרות מרוחקות של אפנדימומה היא קרינה קרניו-ספינלית (CSI). טיפול מקומי בחזרות מרוחקות אלה נוטה להוביל לחזרות חדשות באזורים אחרים במוח או בעמוד השדרה. הניסיון מ-St. Jude הראה שכל החולים עם חזרות מרוחקות שקיבלו CSI הציגו תוצאות משופרות, כאשר 17 מתוך 31 חולים היו שורדי ארוך-טווח (Tsang et al., Neuro-Oncology 2019).

עם זאת, ישנן קבוצות המעדיפות לתת טיפול בקרינה קונפורמלית מקומית לגידול הראשוני ולמטסטאזות (ללא CSI), אם מספר וגודל הלקויות המטסטטיות מאפשר זאת. לכן, יש להחליט על אופן הקרינה באופן אינדיבידואלי, בהתבסס על הקונסטלציה הספציפית.

השלכות CSI אצל ילדים צעירים:

• השפעה על הגדילה וליקויים אנדוקריניים אחרים כתוצאה מהקרנות לעמוד השדרה ובלוטת יותרת המוח.

• תופעות לוואי קוגניטיביות עם השפעה על הלמידה.

 

אפשרויות טיפול נוספות

מטפורמין
נתונים עדכניים ממחקרים מעבדתיים הראו כי מטפורמין, תרופה אנטי-סוכרתית, מגבירה את רמת הטרימתילציה ומדכאת צמיחת גידול בתאי אפנדימומה של הגומה האחורית (PFA) שברובם מאבדים את המודיפיקציה הזו. מטפורמין, הידועה בתופעות לוואי מינימליות, הראתה יעילות טיפולית גם במבחנה וגם בניסויים בעכברים עם שתלים מגידולים שמקורם בחולים.

בעקבות פרסום משנת 2021 (Panwalkar et al., Science Translational Medicine 2021), מטופלים רבים טופלו במטפורמין, למרות שאין ניסוי קליני רשמי שאישר את פעילותה. על פי דיונים עם עמיתים ברחבי העולם, מטפורמין משמשת לבד או בשילוב עם התרופה האוראלית אטופוזיד (etoposide).

Optune
Optune הוא מכשיר המספק שדות טיפול בגידולים (TTF) ישירות לגידול. למרות שהניסיון בילדים עדיין מוגבל, אפנדימומה נכללת בניסוי הקליני PBTC-048. מחקרים פרה-קליניים הראו פעילות מסוימת של TTF נגד אפנדימומה (Makimoto et al., Neurology International 2021). טיפול ב-Optune דורש מחויבות משמעותית, שכן המטופלים צריכים ללבוש את המכשיר לפחות 18 שעות ביום, ויש לשמור על ראשם מגולח​.

​

סקירת אפשרויות הנמצאות בניסויים קליניים

חשוב: אפשרויות אלו מחייבות שהמטופל יראה התקדמות במחלה.

CAR-T Cell (PBTC-059) - טיפול באמצעות תאי CAR-T שנועדו לתקוף גידולי מוח.

Omburtamab - נוגדן מונוקלונלי הנושא יוד רדיאקטיבי ומספק טיפול קרינתי לגידול (PBTC-058). ניסוי זה סגור כיום עקב הפסקה זמנית בייצור האומברוטמאב.

Combination Intraventricular Chemotherapy Pilot Study - ניסוי המשלב 5-Azacytidine (5-AZA) עם אינפוזיות של Trastuzumab אל תוך החדר הרביעי או חלל ההסרה בילדים ומבוגרים עם אפנדימומה של הפוסה האחורית שחזרה או נשארה. ניסוי זה פתוח בטקסס, מבוסס על הביטוי של HER2 על פני תאי האפנדימומה. עם   זאת, אין כיום נתונים זמינים לגבי היעילות.

Infusion of 5-Azacytidine (5-AZA) Into the Fourth Ventricle or Resection Cavity - ניסוי שלב I באינפוזיה של 5-AZA לחולים ילדים ומבוגרים עם אפנדימומה חוזרת של הגומה האחורית. גם ניסוי זה נמצא בשלב מוקדם ואין לו נתוני יעילות.

Pilot Study of the Effect of Trastuzumab and GM-CSF on Children with Recurrent Ependymoma - ניסוי פיילוט לבדיקת השפעת Trastuzumab ו-GM-CSF על ילדים עם אפנדימומה חוזרת. גם כאן, אין נתוני יעילות זמינים.

Pediatric Trial of Indoximod with Chemotherapy and Radiation - ניסוי בילדים עם גידולים במוח מתקדמים או DIPG שהיו חדשים. ד"ר טד ג'ונסון (Johnson, Theodore THJOHNSON@augusta.edu) נגיש מאוד ונלהב לגבי אינדוקסימוד. עם זאת, יעילות האינדוקסימוד טרם הוכחה.

PNOC023 - ניסוי פתוח בשלב 1 ואימות מטרה של ONC206 בילדים ונוער עם DMG  שאובחנה לאחרונה, או גידולים ממאירים מרכזיים חוזרים במערכת העצבים (CNS). ניסוי זה פתוח בציריך. ONC206 נמצא בשלב מאוד מוקדם של פיתוח ואין נתונים שמצביעים על פעילותו באפנדימומות.

Everolimus - נתונים מקבוצת המחקר הגרמנית HIT-REZ שנאספו מחוץ לניסוי קליני מצביעים על פעילות מסוימת לשימוש באברולימוס באפנדימומה שחזרה. הנתונים הצביעו כי טיפול מונותרפי עשוי להיות יותר יעיל מאשר שימוש בשילוב עם תרופות אחרות (Adolph JE et al, Journal of Neuro-Oncology 2021).

​

קישורים למידע נוסף

• St. Jude Children´s Research Hospital: https://www.stjude.org/disease/ependymoma.html

• American Brain Tumor Association: http://www.abta.org/brain-tumor-information/types-of-tumors/ependymoma.html?referrer=https://www.google.co.il/

• Answers to Questions You May Have When Your Child Is Diagnosed With a Brain Tumor http://www.curethekids.org/assets/documents/family-support/answers_web.pdf

• Ependymoma Guide, Collaborative Ependymoma Research Network: http://www.cern-foundation.org/uploads/docs/Ependymoma_Guide_2.pdf

• EpendyFamilies is a support group of families with a children whohas been diagnosed with ependymoma: https://www.facebook.com/groups/ependyparents/

• Fighting Ependymoma: http://www.fightingependymoma.org.uk/index.php/how-to-help

• The Childhood Brain Tumor Foundation http://www.childhoodbraintumor.org/medical-information/brain-tumor-types-and-imaging/item/84-ependymomas

​

כתב ויתור אחריות

המידע המסופק בסקירה זו מיועד למטרות מידע כלליות בלבד. הוא אינו מהווה תחליף לייעוץ רפואי מקצועי, אבחון או טיפול.
יש לפנות לצוות הרפואי בכל שאלה לגבי המצב הרפואי. ניתן לשתף את דף המידע הזה עם הצוות הרפואי.

​

 

סקירה זו הוכנה על ידי קריסטינה קטנוב, מתאמת משפחות בעמותת 'הילד שלי', ואושרה על ידי המומחים המוזכרים בה.

​

לעוד קריאה על אפנדימומה, היכנסו ל- wikicancer.