מה זה DIPG?

DIPG (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) - גידול מוחי נדיר, בעיקר אצל ילדים. נמצא באזור הפונס של המוח, אשר שולט בפונקציות חיוניות רבות. ​

​

שיתוף ידע: שיפור הטיפול ב-DIPG (גידול במוח) באמצעות חוות דעת שנייה

 

סקירה כללית 

במאמר זה נשתף בתובנות שעלו מתוך שירות חוות דעת שניה שניתן למשפחות במסגרת פעילות עמותת 'הילד שלי'.

העמותה מספקת ייעוץ חוות דעת שנייה של מומחים בעלי שם עולמי בתחומם לילדים עם סרטן הנמצאים במצבים מורכבים.

סקירה זו הוכנה על ידי קריסטינה קטנוב, מתאמת משפחות בעמותת 'הילד שלי', ואושרה על ידי המומחים המוזכרים בה.

​

איסוף מקרי מחקר בנושא DIPG 

נציג את תוכניות הטיפול של 4 ילדים שאובחנו עם DIPG בגילאים 2-10. חילקנו את המידע לשני תרחישים:

- ניהול טיפול בילדים עם DIPG לאחר תגובה טובה להקרנות.

- ניהול טיפול בילדים עם DIPG חוזר.

​

המידע וההמלצות ניתנו כחוות דעת שנייה על ידי המומחים הבאים, המלווים משפחות במסגרת פעילותם בעמותת 'הילד שלי':

​

Prof. Eric Bouffet, Professor of Pediatrics, Division of Hematology / Oncology, The Hospital for Sick Children, Toronto Canada.

Prof. Stefan Rutkowski, Professor for Pediatric Hematology and Oncology, Director of Department of Pediatric Hematology and Oncology at UKE, Hamburg, Germany.

 

ניהול טיפול בילדים עם DIPG לאחר תגובה טובה להקרנות

 

היסטוריית הטיפול הרלוונטית

ביופסיה: הביופסיה של הגידול חשפה נוכחות מוטציה H3K27M ומוטציה ACVR1, שניתן לאתר בכ-25% מהילדים עם DIPG ומקודדת את החלבון ALK2.

הקרנות: ניתנה הקרנה מקומית מותאמת, אשר הובילה לשיפור קליני.

​

חוות דעת המומחים לגבי ניהול עתידי עבור המטופל

הטיפולים הניסויים לילדים עם DIPG במסגרת מחקרים קליניים כוללים השפעות בלתי ידועות על שליטה בגידול ותופעות לוואי. עם זאת, מומחים סבורים כי אופציה של ניסוי קליני סבירה לצורך הארכת הישרדות ללא חזרת הגידול.

 

1. PNOC022: שילוב של ONC201 ו-Paxalisib

הניסוי בודק את השילוב של ONC201, אנטגוניסט קולטני דופמין שהראה אותות פעילות נגד DIPG בניסויים קודמים, עם Paxalisib, מעכב PI3K. הוצגו ראיות פרה-קליניות טובות לשילוב זה ב- ISPNO2022 (1).

​

קריטריוני כניסה עיקריים: המשתתפים חייבים להיות בטווח של 4-14 שבועות לאחר סיום הקרנות.

קריטריוני אי-כניסה עיקריים: קבלת טיפולים אנטי-סרטניים נוספים.

מיקומי המחקר: ארה"ב, אוסטרליה, ישראל, ניו זילנד, הולנד ושווייץ (פעיל, אך אינו מגייס).

פרטים נוספים על הניסוי >> Combination Therapy for the Treatment of Diffuse Midline Gliomas

 

2. CAR-T Therapy 

טיפול CAR-T הוא טיפול מותאם אישית, בו תאי T של המטופל מהונדסים במעבדה כדי למצוא ולהשמיד תאי סרטן. 

מחקרי פיילוט משתמשים בתאי CAR-T מכוונים לאנטיגנים שונים המופיעים ב-DIPG, כאשר חלק מהמטופלים חוו תגובה מתמשכת לאחר הישנות הגידול.
למרות שהתוצאות החיוביות הושגו רק בחלק מהמטופלים שטופלו עד כה, הן גבוהות בהשוואה לתוצאות שהושגו במחקרים אחרים עבור DIPG (2).

הניסויים בטיפול CAR-T מוצעים בעיקר בארצות הברית, במיוחד בסיאטל וסטנפורד. עד לאחרונה, ניסויים אלה גייסו רק תושבי ארצות הברית. לאחרונה, החלו לקבל גם מטופלים בינלאומיים.

חשוב לציין כי ניסויים בטיפול CAR-T עדיין מאוד ניסיוניים, עם נתונים קליניים מוגבלים לגבי תוצאות ובטיחות. התוצאות הראשוניות נחשבות 'מבטיחות', כאשר בחלק מהמטופלים ניתן היה לראות שיפור קליני ורדיאולוגי עם הזרקת תאי CAR-T לחדרים המוחיים. עד כה, השיפור אינו מתמשך, והמטופלים זקוקים להזרקות חוזרות של תאי CAR-T כדי לשמור על רמיסיה.

משמעות הדבר היא שהמטופלים והמשפחות צריכים להישאר באזור בו ניתן הטיפול זמן רב יותר, עניין מורכב עבור מטופלים בינלאומיים.

מכשול נוסף הוא עלות הטיפול, הנע בין 300,000 ל-500,000 דולר.

 

בית החולים לילדים בסיאטל

קריטריוני כניסה עיקריים: אבחון DIPG או DMG בכל שלב לאחר סיום הטיפול הסטנדרטי. קתטר CNS מתאים, כגון קתטר Ommaya או Rickham.

מיקום המחקר: בית חולים לילדים בסיאטל, וושינגטון, ארצות הברית (מגייס).

לפרטים נוספים על המחקר לחצו כאן. 

 

בית החולים לילדים בקליפורניה

קריטריוני כניסה עיקריים: אבחון רקמתי של DIPG עם מוטציית H3K27M, כאשר הגידול ניכר ברדיאוגרפיה ומוגבל לגזע המוח. כרגע מקבלים מטופלים מארצות הברית בלבד.

מיקום המחקר:  בית החולים לילדים לוסיל פאקארד, סטנפורד, קליפורניה, ארצות הברית (מגייס).

לפרטים נוספים על המחקר לחצו כאן. 

 

3. Biomede 2.0

ניסוי קליני בצרפת הבוחן את ONC201 לעומת Everolimus (מעכב PARP), שהראה פעילות נגד DIPG.

 

קריטריוני כניסה עיקריים: כשירות לביופסיה או זמינות חומר ביופסיה להערכת סמנים ביולוגיים.

קריטריוני אי-כניסה עיקריים: טיפול אנטי-סרטני נוסף שאינו מופיע בפרוטוקול, פרט לסטרואידים ו-Bevacizumab.

מיקום המחקר: גוסטב רוסי, פריז (מגייס).

לפרטים נוספים על המחקר לחצו כאן. 

 

4. Temozolomide לפי HIT-HGG 2007 

התוצאות האחרונות מהניסוי (3) הראו כי ל-TMZ יש השפעה מסוימת במתן במהלך ואחרי הקרנות' בהשוואה למתן כימותרפיה אחרת, אך השפעתו מוגבלת.

 

5. Vandetanib ו-Everolimus

למוטציית ACVR1 אין עדיין תרופות מאושרות או ניסויים קליניים זמינים. שילוב של Vandetanib ו-Everolimus עשוי לשמש אופציה בעתיד' בהתבסס על עבודה פרה-קלינית של Chris Jones (4).

 

לסיכום

השתתפות בניסוי PNOC022 מהווה אפשרות טובה. במקרה של התקדמות המחלה במהלך או לאחר טיפול זה, אפשר לשקול השתלבות בניסוי CAR-T בצפון אמריקה או אירופה, או בכל ניסוי מבטיח אחר.

​

ניהול טיפול בילדים עם הישנות של DIPG 

עד כה לא הוכח שיש טיפול יעיל מהקרנות בלבד, ויש לשקול בזהירות את היתרונות והחסרונות של טיפולים נוספים, ביחד עם הצוות המטפל. 

 

חוות הדעת של המומחים לגבי ניהול של המחלה בעת הישנות

 

הקרנות חוזרות
אם הייצוב לאחר הטיפול ההקרנתי השני נשמר, ניתן לשקול טיפול הקרנה שלישי. בית החולים SicKids דיווח על ניסיון בטיפול הקרנה שלישי ב-2017, ומאז טיפלו במספר מטופלים בטיפולי הקרנות שלישי ואפילו רביעי.

​

ניסויים קליניים

 

1. CAR-T Therapy

א. ניסוי שלב 1 בתאי T עם קולטני אנטיגן כימריים נגד GD2 במטופלים צעירים הסובלים מגידולים ממאירים במערכת העצבים המרכזית שחזרו או לא הגיבו לטיפול

קריטריוני כניסה עיקריים: הצבת מכשיר גישה אינטרה-וונטריקולרי ניתן להשתלה (קופסת קודמן/הולטר/ריקאם, אינטגרה לייפסיינס, ניו ג'רזי, ארה"ב) ופרוב מיקרודיאליזה.

קריטריוני אי-כניסה עיקריים: חומרים מדכאי חיסון במשך פחות מ-30 ימים.

מיקום המחקר: בית החולים ומכון המחקר בומבינו גזו, רומא, איטליה (מגייס).

לפרטים נוספים על המחקר לחצו כאן. ​

​

ב. תאי CAR-T כנגד GD2 עבור גליומה אינטרינזית מפושטת (DMG)

קריטריוני כניסה עיקריים: אבחון רקמתי של גליומה אינטרינזית מפושטת עם מוטציית H3K27M; לפחות 6 שבועות לאחר סיום טיפול ההקרנה.

מיקום המחקר: אוניברסיטת קולג', לונדון, בריטניה (מגייס).

לפרטים נוספים על המחקר לחצו כאן. ​

​

ג. ניסוי שלב 1 בטיפול אימונותרפי ממוקד במערכות גידולים DMG/DIPG וגידולים חזרתיים או עמידים במערכת העצבים המרכזית אצל ילדים

קריטריוני כניסה עיקריים: אבחון DIPG או DMG בכל שלב לאחר סיום הטיפול הסטנדרטי; קתטר CNS מתאים (למשל Ommaya או Rickham).

מיקום המחקר: בית החולים לילדים בסיאטל, וושינגטון, ארה"ב (מגייס).

לפרטים נוספים על המחקר לחצו כאן. ​

​

ד. ניסוי שלב 1 של B7-H3, EGFR806, HER2 ו-IL13-Zetakine (Quad) CAR-T Cell Locoregional Immunotherapy עבור DIPG וגידולים חזרתיים או עמידים במערכת העצבים המרכזית אצל ילדים

קריטריוני כניסה עיקריים: אבחון DIPG או DMG בכל שלב לאחר סיום הטיפול הסטנדרטי; קתטר CNS מתאים (למשל Ommaya או Rickham) במיקום המתאים לטיפול ממוקד CNS כפי שצוין ל-BrianChild-04.

מיקום המחקר: בית החולים לילדים בסיאטל, וושינגטון, ארה"ב (מגייס).

לפרטים נוספים על המחקר לחצו כאן​. ​

​

ה. ניסוי קליני שלב 1 של תאי CAR-T עצמיים נגד GD2 (GD2CART) עבורDIPG  וגליומה מפושטת בעמוד השדרה (DMG)

קריטריוני כניסה עיקריים: כרגע מקבלים מטופלים מארצות הברית בלבד (ייתכן שבעתיד יתקבלו גם מטופלים מחוץ לארה"ב); עם התקדמות המחלה.

קריטריוני אי-כניסה עיקריים: מעורבות של הגידול בחוט השדרה או ההמיספרות (מותרת מעורבות של אזור ה- pontocerebellar peduncle), פגיעות בתלמוס או פגיעות סופרא-טנטוריאליות.

מיקום המחקר: בית החולים לילדים לוסיל פאקארד (LPCH), קליפורניה, ארה"ב (מגייס).

לפרטים נוספים על המחקר לחצו כאן​​. ​

​

​2.  Focused ultrasound

טורונטו פתחה לאחרונה ניסוי של אולטרסאונד ממוקד כדי לפתוח את מחסום הדם-מוח ולהקל על חדירת כימותרפיה לגידול. עם זאת, הגישה למטופלים בינלאומיים מוגבלת מאוד עד בלתי אפשרית כרגע.

אם ברצונכם ליצור קשר עם המשרד הבינלאומי ולשאול על האפשרויות, כתובת המייל היא: international.patientprogram@sickkids.ca.

קריטריוני כניסה עיקריים: גיל בין 5 ל-18 שנים. מטופל שאובחן עם DIPG לפחות 4 שבועות ולא יותר מ-12 שבועות לאחר סיום טיפול ההקרנה.

קריטריוני אי-כניסה עיקריים: טיפול קודם עם מינונים מצטברים מלאים של דוקסורוביצין, דאונורוביצין, אידרוביצין ו/או אנתרציקלינים ואנתרצנדיונים אחרים.

מיקום המחקר: ארצות הברית וטורונטו, אונטריו, קנדה (מגייס).

לפרטים נוספים על המחקר לחצו כאן​​. ​

​

ביופסיה לעומת בדיקות נוזל שדרתי (CSF)

במרבית הניסויים הקליניים אחד מהקריטריונים לכניסה הוא ביופסיה של הגידול, כדי לאשר את נוכחות המוטציה H3K27M הנמצאת ברוב הגידולים מסוג DIPG.

פרופ' בופה הציע חלופה לביופסיות באמצעות בדיקות CSF. עם זאת, נראה שזה לא מקובל כמסמך זכאות בניסוי PNOC022.

ישנה חשיבות לזמן בו מתבצעת הבדיקה. אם התגובה להקרנות טובה, ייתכן שיהיה מעט DNA חופשי בנוזל השדרה והתוצאה עשויה לחזור כשלילית למרות שזו לא התוצאה האמיתית.

​

בדיקת CSF עשויה להיות מועילה, מהסיבות הבאות:

1. ישנם סוגים שונים של מוטציות H3K27M, וסוג המוטציה הספציפי עשוי להיות חשוב. מוטציה H3.1 קשורה לתגובה טובה יותר לטיפול ולמשך זמן תגובה ארוך יותר. מוטצייתACVR1, לעיתים משולבת עם המוטציה H3.1, מנבאת תגובה טובה יותר לטיפול.

2. היתרון הנוסף של בדיקת CSF הוא היכולת לזהות מוטציות או שינויים פוטנציאליים שניתן להתמקד בהם עם תרופות ספציפיות.

מספר בתי חולים מציעים בדיקות CSF:

• בית החולים ממוריאל סלואן קטרינג בעיר ניו יורק (מציע את הבדיקה הזו בחינם (MSK-IMPACT)).

• בית החולים SickKids בטורונטו, קנדה.

​

כתב ויתור אחריות

מטרת מידע זה היא לספק להורים ומטפלים גישה למידע פוטנציאלי מציל חיים שאי אפשר להשיג בקלות בדרכים אחרות. עם זאת, המידע המוצג מיועד למטרות מידע כלליות בלבד. הוא לא מהווה תחליף לייעוץ רפואי מקצועי, אבחנה או טיפול.

בכל עניין יש להתייעץ עם הרופא/ה המטפל/ת.

תיאור הניסויים הקליניים במאמר זה אינו מהווה תמיכה או המלצה על ידי עמותת 'הילד שלי' / MyChild’sCancer. ההחלטה להשתתף בניסוי קליני צריכה להתקבל בהתייעצות עם הרופא/ה ולאחר הבאת כלל השיקולים של הסיכונים והיתרונות הפוטנציאליים הכרוכים בניסוי.

באמצעות הגישה והשימוש במידע זה, הבעת את הסכמתך לוותר על כל טענה נגד 'הילד שלי' / MyChild’sCancer הנובעת או קשורה לשימוש במידע המסופק כאן.

 

עמותת 'הילד שלי' / MyChild’sCancer  מציעה גישה ישירה למומחי סרטן מובילים, מספקת מאמרי ביקורת מקיפים, חוות דעת שנייה מותאמות אישית, ושיחות טלפוניות.

לפרטים נוספים, אנא פנו אלינו באמצעות טופס יצירת קשר, כאן בתחתית העמוד. 

​

רשימת מקורות

1. Matthew D. Dun et al. Preclinical and case study results underpinning the phase II clinical trial testing the combination of ONC201 and paxalisib for the treatment of patients with diffuse midline glioma. Neuro-Oncology, Volume 24, Issue Supplement_1, June 2022, Pages i18–i19, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac079.064

2. Monje. M., et al.  Major tumor regressions in H3K27M-mutated diffuse midline glioma (DMG) following sequential intravenous (IV) and intracerebroventricular (ICV) delivery of GD2-CAR T-cells.

3. Neuro-Oncology, Volume 24, Issue Supplement_1, June 2022, Pages i20–i21, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac079.072

4. Von Bueren AO, Kwiecien R, Gielen GH, et al. Final analysis of the HIT-HGG-2007 trial (ISRCTN19852453): Significant survival benefit for pontine and non-pontine pediatric high-grade gliomas in comparison to previous HIT-GBM-C/-D trials. Presented at ISPNO 2022; June 12-15, 2022. Abstract HGG-16.

5. Carvalho DM et al. Repurposing vandetanib plus everolimus for the treatment of ACVR1 mutant diffuse intrinsic pontine glioma. Cancer Discovery 2022.

6. A Morales La Madrid et al. Second re-irradiation for DIPG progression, re-considering “old strategies” with new approaches  

7. Childs Nerv Syst (2017) 33:849–852, Ver 1 – Feb 2024